Sesión del día 22 de Noviembre del 2005
"Síntesis Combinatoria: una nueva metodología en Química Médica"
por el Excmo. Sr. D. Carlos Seoane Prado,
Académico de Número
"Meta-efecto de la profilaxis quirúrgica: prevención de la neumonía post-quirúrgica precoz"
a cargo del Ilmo. Sr. D. Rafael Herruzo Cabrera,
Académico Correspondiente.
"Síntesis Combinatoria: una nueva metodología en Química Médica",
por el Excmo. Sr. D. Carlos Seoane Prado.
Catedrático de Química Orgánica
Universidad Complutense de Madrid
Académico de Número
Real Academia Nacional de Medicina
Sillón nº 30 - Ciencias Químicas -
RESUMEN
¿En que consiste la nueva Química Combinatoria y por que es tan importante en la Química Terapéutica ?
Pare el químico sintético que la lleva a cabo, consiste en el empleo de procesos (síntesis en fase sólida) y estrategias (centenares o millares de reacciones simultáneas) que permiten, en muy breve tiempo, la obtención de colecciones grandes y organizadas de compuestos orgánicos, las llamadas bibliotecas moleculares o ”quimiotecas”. Sin necesidad de aislamiento y purificación de los compuestos individuales, pueden, mediante la llamada “deconvolution”, evaluarse como mezcla para determinar la actividad biológica.
Estas quimiotecas, planeadas sistemática e inteligentemente, se están convirtiendo en una fuente imprescindible para el descubrimiento y desarrollo de nuevos principios activos para la farmacología. Generan compuestos estructuralmente diversos que, combinados con los nuevos ensayos de alto rendimiento sobre receptores (“high throughput screening”), permiten la búsqueda de cabezas de serie farmacológicos con una rapidez sin precedentes. Por su parte, la llamada síntesis combinatoria paralela logra una eficaz optimización estructural del cabeza de serie mediante la preparación, individual pero simultanea, de una amplia gama de derivados de la estructura progenitora.
ABSTRACT
What is Combinatorial Chemistry and why is it now so important in Medicinal Chemistry ?
From the stand point of the synthetic chemist, it involves the use of processes (solid phase synthesis) and strategies (hundreds or thousands of simultaneous reactions) which lead, in a short time, the preparation of big, organized collections of organic compounds, the so called molecular libraries. Without isolation or purification of individual compounds, deconvolution allows the evaluation of mixtures for biological activity.
These libraries, if smartly designed, are becoming an essential source in the discovery and development of new molecules for pharmacology. The structurally diverse compounds are submitted to high throughput screening in a rapid search for lead compounds. On the other hand, the so called Parallel Combinatorial Synthesis offers an efficient route for the systematic optimisation obtaining, individually but simultaneously, a wide variety of derivatives of the lead compound.
"Meta-efecto de la profilaxis quirúrgica: prevención de la neumonía post-quirúrgica precoz",
por el Ilmo. Sr. D. Rafael Herruzo Cabrera,
Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública
Universidad Autónoma de Madrid
Académico Correspondiente
Real Academia Nacional de Medicina
RESUMEN
Introducción : En pacientes post-quirúrgicos, la neumonía supone el 18% de los casos de infección hospitalaria, según el NNIS, aunque esta frecuencia es variable entre el 9% y el 40% según el tipo de cirugía, siendo más alta en cirugías de cuello, tórax y abdomen. Podemos dividir la neumonía como precoz (antes de los 4 días de la cirugía) o tardía, al diferir en la patogenia y en la etiología, ya que las neumonías precoces se asocian generalmente a microorganismos similares a los encontrados en las neumonías comunitarias ( Grupo I: S. pneumoniae , S. aureus y H. influenzae ), mientras que las tardías suelen estar provocadas por patógenos nosocomiales más habituales ( Grupo II: P. aeruginosa, Acinetobacter, y también S. aureus ) .
Los antimicrobianos administrados previos a la intubación parecen tener un papel protector (OR: 0,2) para prevenir la colonización por microorganismos denominados del grupo I, y, como consecuencia, un papel protector frente a la incidencia de neumonía, cuando ocurre de forma precoz. Por el contrario, la administración de antimicrobianos representa un factor de riesgo claro (OR: 6,1) para la colonización posterior (a partir del cuarto día) por microorganismos del llamado grupo II, y a su vez estos se asocian a la neumonía tardía.
A la vista de todos estos datos, nos planteamos si la profilaxis antimicrobiana quirúrgica podría actuar a tiempo sobre la flora existente en la orofaringe y vías respiratorias altas, reduciendo la incidencia de la neumonía postquirúrgica precoz (NPP). Aunque su propósito principal, en función del tipo de cirugía y la edad del paciente, es la prevención de la infección de localización quirúrgica, pero nada impide que su acción pudiera extenderse sobre otros tipos de infecciones.
Material y Métodos:
Se estudiaron los Servicios quirúrgicos (excepto Oftalmología) del Hospital General “La Paz” de Madrid, incluyendo los pacientes intervenidos quirúrgicamente cuya estancia postquirúrgica sea mayor de 48 horas. Los pacientes se siguen diariamente, hasta su alta hospitalaria (aunque cambien de Servicio). La muestra de pacientes que corresponde a 13 años (1990 al 2002, ambos inclusive) ha sido de 26.826 enfermos y los podemos dividir en las dos cohortes siguientes: “Cirugía General”: 13.024 pacientes y “Cirugía de Especialidades”, 13.802 pacientes de los siguientes Servicios: Cirugía Cardiaca, Cirugía Torácica, Cirugía Vascular, Neurocirugía, Urología, Maxilofacial y Otorrinolaringología
El diseño del estudio es observacional longitudinal analítico de cohortes, a partir de las cuales se analiza la incidencia de infeccion nosocomial y la de neumonía postquirúrgica precoz (NPP). El estudio de los factores de riesgo asociados al desarrollo de esta infección está diseñado como un estudio de casos y controles anidado en las cohortes. Las variables de estudio se refieren a edad, sexo, estancia, grado de contaminación de la cirugía, código CIE-9MC de procedimiento, ASA, duración de la intervención quirúrgica, preparación prequirúrgica, datos de la profilaxis antibiotica, instrumentaciones, infección al ingreso (tipo y etiología), infección nosocomial (hasta 4 localizaciones por paciente, incluyendo tipo, fecha y etiología) y tratamiento antimicrobiano.Con toda esta información prospectiva, se diagnosticarán las infecciones nosocomiales que sufra cada enfermo, con los criterios del CDC de 1988 y 1992
Los datos se analizaron utilizando el programa SPSS v.9. Para el estudio bivariante se utilizó la prueba de la c 2 o el test exacto de Fisher (variables cualitativas) o en las variables cuantitativas, la t de Student , o el ANOVA .Después se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística para evaluar el impacto conjunto de potenciales factores de riesgo sobre la incidencia de NPP, controlando a la vez por los factores de confusión.
Resultados y Discusión
La frecuencia de infección nosocomial, en general, y de NPP, fue mayor en la cohorte de Cirugía de Especialidades (10,4% y 1,1%, respectivamente), que en la de Cirugía General ( 8,6% y 0,6%). Ha existido confirmación microbiológica de la etiología de la NPP en el 66,2% de los casos en Cirugía General y en el 77,2% de los de Cirugía de Especialidades. La distribución de etiologías en los dos grupos ha sido parecida, con predominio de los microorganismos del tipo I.
Para el estudio multivariante se utilizó como variable dependiente en ambas cohortes, la presencia de NPP frente al grupo control, los que no sufrieron ninguna infección nosocomial. En Cirugía General quedaron como significativas 5 factores de riesgo (la edad, ingreso urgente, tipo de cirugía, duración de esta, e infección al ingreso) mas un factor de protección, la profilaxis antimicrobiana. En Cirugía de Especialidades, ocurrió algo similar con 5 factores de riesgo (sexo, tipo de cirugía, urgencia, duración de la intervención, estancia prequirúrgica) y el mismo factor de protección, la profilaxis quirúrgica. El ajuste fue bueno en ambos modelos con área bajo la curva de 0,856 en Cirugía General y de 0,852 en Cirugía de Especialidades, 0,852.
Al observar estas ecuaciones podemos deducir que de todas las NPP que se hubiesen producido, por los factores de riesgo de cada enfermo, al aplicar la protección que supone la quimioprofilaxis quirúrgica (OR<1), se evitaran en Cirugía General 5 de cada 6 NPP y en Cirugía de Especialidades 1 de cada 2. En definitiva, tras controlar los factores de riesgo y de confusión relevantes, concluimos que la profilaxis quirúrgica, además de su conocido efecto para la prevención de la infección de localización quirúrgica, tiene también un importante efecto protector sobre la NPP (máxime en Cirugía General), con lo que se demuestra la hipótesis inicial.
Pero esta protección ¿permitiría que extendiésemos la recomendación de aplicar profilaxis quirúrgica a cirugías en las que no estaba indicada? La incidencia de NPP en ellas es de solo 0,1%, y podemos calcular el NNT (numero mínimo a tratar para evitar un caso) es de 1100, por lo que no debe indicarse esta profilaxis, ya que seguramente tendríamos diversos efectos secundarios que limitarían el beneficio conseguido en NPP.
ABSTRACT
Objective: to ascertain the impact of surgical antimicrobial prophylaxis on the prevention of early-onset post-surgical pneumonia (EOPP), using an analytical cohort study covered 26,826 patients at the La Paz University Teaching Hospital ( General Surgery and Specialty Surgery). The multivariate model showed several risk factors of early-onset post-surgical pneumonia as age, emergency admission, type of surgery, duration of intervention, etc and one protection factor, antimicrobial prophylaxis ( OR=0.18 , General Surgery and OR=0,44, Specialty Surgeries). Then, antimicrobial prophylaxis, aside from its known effect on surgical site infection, was associated as with reduction (2-5 times) of incidence of early-onset postsurgical pneumonia.