Real Academia Nacional de Medicina
Imprimir

Sesión del 25 de enero de 2011

Enrique Moreno González

"Tratamiento de la recidiva del cáncer de cardias. Un reto en la terapéutica quirúrgica"

Excmo. Sr. D. Enrique Moreno González,
Académico de Número.

"Biomarcadores y dianas terapéuticas en patología tumoral"

Ilmo. Sr. D. Santiago Ramón y Cajal Agüeras,
Académico Correspondiente.


"Tratamiento de la recidiva del cáncer de cardias. Un reto en la terapéutica quirúrgica"

Enrique Moreno González

 

 

 

 

 

por el Excmo. Sr. D. Enrique Moreno González,

Catedrático de Patología Quirúrgica
Universidad Complutense de Madrid

Académico de Número
Real Academia Nacional de Medicina

Sillón Nº 8 - Cirugía General -

 


"Biomarcadores y dianas terapéuticas en patología tumoral"

por el Ilmo. Sr. D. Santiago Ramón y Cajal Agüeras,

Académico Correspondiente
Real Academia Nacional de Medicina

 

RESUMEN

En la actualidad, la patología tumoral es ya la primera causa de muerte en nuestro entorno, afectando a más del 30% de la población. Además, recientes trabajos constatan que el descenso de mortalidad atribuible por cáncer en los últimos cincuenta años ha sido de un 5%, mientras que por enfermedad cardiaca, el descenso ha sido de más del 60%. Dichas diferencias, se pueden entender en base a la gran heterogeneidad clínica-anatomopatológica y molecular que muestran la mayoría de los tumores humanos y por la falta de biomarcadores tumorales y dianas terapeutica efectivas. Conocemos más de 250 entidades tumorales clínico-patológicas, distintivas, y más de 800 alteraciones moleculares que pueden estar implicadas en los tumores. Además, en todo este puzzle de alteraciones genéticas, todavía no conocemos con exactitud cuales tienen un papel oncogénico real “activo” o secundario “pasajero”.

Por tanto, uno de los ejes centrales de la investigación oncológica es el estudio y caracterización de nuevos biomarcadores. Los biomarcadores se pueden definir como aquellos factores que puedan predecir la probabilidad de desarrollar un tumor, o se asocian con la evolución y progresión de los tumores y/o pueden ser ser eventuales dianas terapéuticas. Un biomarcador, según la NIH (año 2001) requiere tener evidencia científica, ser reproducible y estar validado en diferentes modelos. Además, clínicamente tienen que mostrar una alta especificidad y sensibilidad y mostrar una clara relevancia pronóstica. Es de destacar que hay pocos biomarcadores que cumplen en la actualidad dichos criterios, y muchos de ellos, como el CEA (1965) y el PSA (1979) se han descrito hace más de 30 años.

Por tanto, en la presentación haremos un resumen de la relevancia de biomarcadores en las diferentes áreas del diagnóstico, progresión y tratamiento tumoral. En primer lugar, a nivel de biomarcadores “diagnóstico”, en pacientes sanos, podemos distinguir aquellos factores que pueden predecir probabilidad de desarrollar un tumor. En este grupo ya se conocen más de 40 genes que se pueden heredar, mutados y que aumentan la probabilidad de desarrollar determinados tipos de tumores malignos. Además, es básico el estudio de biomarcadores séricos en pacientes con enfermedad asintomática, donde se podrían realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad. En este grupo, destaca la ausencia de nuevos marcadores en los últimos 15 años y las grandes esperanzas de los estudios de proteómica.

En segundo lugar, en relación con los biomarcadores asociados con enfermedad sintomática, podemos distinguir aquellos que tienen valor pronóstico, con predicción de la evolución de la enfermedad, y aquellos que tienen valor en relación con respuesta a la terapia. Los factores relacionados con pronóstico, son en gran medida parámetros anatomopatológicos y factores moleculares como alteraciones de P53, índice proliferativos ...En este sentido, las aportaciones de estudios de arrays de expresión de mRNA con firmas moleculares de buen o mal pronóstico todavía no son una realidad clínica diaria, aunque con excelentes perspectivas en tumores de mama y linfomas. En relación con los factores asociados a respuesta a la terapia, son los estudios anatomopatológicos los que marcan claramente las pautas. En la actualidad hay alrededor de 8-10 factores que puedan ser entendidos como claras dianas terapéuticas, incluyendo los receptores hormonales, de estrógenos y progesterona en cáncer de mama, el CD20 en procesos linfoproliferativos B y varias quinasas celulares relacionadas con oncogenes: (neu/c-erb2, c-kit, EGFR, Bcr-abl). Estos factores estudian a nivel de expresión de proteína ó por estudio mutacional, ó de FISH.

Por último, es importante subrayar que hoy en día es impensable el tratamiento con un agente único. Por tanto hay que pensar en combinar varios inhibidores de las diversas vías moleculares implicadas en la transformación y de los factores que puedan conllevar resistencia a la inhibición de dichas dianas. Es el ejemplo de las mutaciones de PI3K y PTEN en tumores de mama con sobreexpesión del neu y su resistencia a tratamientos con trastuzumab, el ejemplo de las mutaciones del KRAS y la resistencia al empleo de anticuerpos monoclonales contra EGFR en cáncer de colon, etc. Por tanto el estudio de las dianas terapéuticas se tiene que ir asociando con el estudio de factores que pueden predecir resistencia al tratamiento específico de las mismas.

Finalmente pensamos que es importante individualizar los tratamientos antitumorales, no sólo tras identificar las dianas terapéuticas activas en cada tumor y los presumibles factores asociados a resistencia bioquímica, sino también estudiar los polimorfismos genéticos individuales y los niveles de expresión de genes de reparación de DNA que pueden asociarse a mayor o menor respuesta a muchos de los agentes antitumorales como el cisplatino, taxanos... y a la radioterapia. En este sentido son paradigmáticos los trabajos en los que asocian los niveles de expresión de mRNA del BRCA1 y la respuesta a cisplatino en tumores de pulmón, vejiga y otras localizaciones.

En conclusión, el estudio de los biomarcadores en oncología es esencial, a) a nivel del de factores predictivos genéticos; b) a nivel de factores séricos en pacientes asintomáticos; c) en patología tumoral como factores/biomarcadores asociados a pronóstico y a respuesta al tratamiento.

El coste económico del estudio de todas estas alteraciones es relativamente alto, pero mínimo cuando se compara con el coste de los tratamientos antitumorales que se dan en la actualidad. Por tanto, los patólogos tenemos que ser exigentes y reivindicativos para la realización de estos estudios moleculares en muestras tumorales, y asimismo exigir el que se realicen bajo nuestra supervisión y a ser posible en nuestras dependencias, porque finalmente siempre habrá que integrar los datos moleculares con el estudio anatomopatológico clásico.