Sesión del día 8 de Noviembre del 2005 - Comprender la muerte celular: un reto para la biomedicina
"Comprender la muerte celular: un reto para la biomedicina",
por el Excmo. Sr. D. José Vilches Troya,
Catedrático de Histología
Académico de Número
Presidente
Real Academia de Medicina y Cirugía de Cádiz.
RESUMEN
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico que se constituye en el destino natural de las células diferenciadas. Es esencial para el diseño de los tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario y para el mantenimiento de la homeostasis tisular en el organismo adulto y su desregulación es la base común de enfermedades diversas. Todo esto sugiere que no es resultado de la casualidad o el azar, sino consecuencia de un complejo mecanismo incluido en la programación genética de la célula que se pone en marcha de forma activa en respuesta a determinadas condiciones del entorno. Es una muerte celular programada que cursa con unas características morfológicas y bioquímicas típicas. Es, por tanto, un proceso activo, programado y modulable, de ahí su importancia fundamental: el conocimiento de los factores que la modulan puede ayudarnos a entender múltiples estados fisiológicos y patológicos de nuestro organismo.
La ejecución del programa de muerte se caracteriza por una secuencia de cambios morfológicos y bioquímicos, que incluyen alteraciones mitocondriales, encogimiento celular, condensación de la cromatina, fragmentación nuclear, burbujeo de membrana, activación de caspasas, translocación de la fosfatidilserina a la cara externa de la membrana celular y formación de vesículas rodeadas de membrana, llamadas cuerpos apoptóticos
En la apoptosis interviene una vía conservada durante la evolución, cuya inducción puede deberse a estímulos externos o internos. Esto se traduce en dos grandes vías de respuesta: la vía extrínseca o mediada por receptores y la vía intrínseca o mitocondrial. Ambas convergen en unas proteínas efectoras características llamadas caspasas, si bien, las mitocondrias pueden desencadenar una secuencia de muerte independiente de caspasas. Las principales proteínas reguladoras incluyen a la familia bcl-2, en las que se distinguen tres grupos: proteínas antiapoptoticas, como Bcl-2 y Bcl-x L, proteínas pro-apoptoticas , Bax, Bak y proteínas BH3-only. El oncogen p53 tiene también, un papel en la expresión de genes que conducen a la apoptosis.
En la apoptosis, la mitocondria desempeña dos papeles primordiales: proporciona energía en forma de ATP, lo cual es fundamental para la célula que muere vía apoptosis, y libera proteínas proapoptóticas que normalmente están secuestradas en el espacio intermembrana, hacia el citosol donde desencadenan la cascada de señales apoptóticas. El potencial de membrana mitocondrial (MMP), ??m, puede controlar la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial y regular la liberación de citocromo c y otras proteínas, que pueden dividirse en dos grupos: el primero incluye a citocromo c, Smac/DIABLO y HtrA2/Omi, que activan la vía mitocondrial dependiente de caspasas y en el segundo, la endonucleasa G y el AIF ( factor inhibidor de apoptosis) se transloca al núcleo e induce la degradación del ADN por una vía caspasa independiente. Cuando las mitocondrias pierden su ??m se hinchan y liberan las proteínas intermembrana (proteínas IMs). La hiperpolarización, además , se ha relacionado recientemente con los cambios apoptóticos subsiguientes, a través de las alteraciones que se provocan en la cadena de transporte electrónico
En síntesis, la comprensión de los factores moduladores, de la maquinaria intracelular, de los mecanismos reguladores y, finalmente del papel de las mitocondrias nos aproximan a un fenómeno que constituye el eje central de una serie de enfermedades en las que la sobreexpresión o la inhibición de la muerte celular programada es responsable de las manifestaciones clínicas.
ABSTRACT
Apoptosis or programmed cell death (PCD) is a physiological process that constitutes the natural fate of end-stage differentiated cells. It is essential for tissue patterning during embryonic development and for maintenance of tissue homeostasis of the adult organism. The execution of the death programme is characterized by a sequence of morphological and biochemical changes. These include early mitochondrial alterations, cell shrinkage, chromatin condensation and nuclear fragmentation, membrane blebbing, caspase activation, the presentation of phosphatidylserine at the cell surface, and the formation of membrane bound vesicles termed apoptotic bodies .The apoptosis is evolutionary conserved. The main regulatory proteins involved include caspases and bcl-2 family proteins. Three groups of the Bcl-2 family proteins can be distinguished: the antiapoptotic proteins, like Bcl-2 and Bcl-x L, the pro-apoptotic members e.g., Bax, Bak and the BH3-only proteins.
In apoptosis mitochondria have two essential functions. First, provide energy, in the form of ATP, which is required for cells to die by the apoptosis pathway. Second, to release pro-apoptotic proteins normally sequestered in the intermembrane space into the cytosol where they trigger downstream apoptotic signaling pathways. Mitochondrial dysfunction in apoptosis is related with specific permeabilization of the outer mitochondrial membrane to large molecules . They can be divided into two groups. First, cytochrome c, Smac/DIABLO and HtrA2/Omi, activates the caspase dependent mitochondrial pathway. The second group, endonuclease G and AIF translocate to the nucleus and induce DNA degradation in a caspase independent manner.
Mitochondrial membrane potential (MMP), ??m , may control the permeability of the outer membrane and regulate cytochrome c release. When the mitochondria loss their ??m undergo swelling, and release IMs proteins.