Sesión Científica · 3 de junio de 2014

Eficacia de la deguelina como agente quimiosensibilizante en un modelo preclínico de leucemia linfoide crónica

Ilmo. Sr. D. Juan Antonio Vargas Núñez,
Académico Correspondiente.

Resumen

La leucemia linfoide crónica (LLC) se caracteriza por una expansión clonal de linfocitos B CD5+ con una elevada vida media. Pese al gran avance que ha supuesto la incorporación de análogos de purina y los anticuerpos monoclonales a los regímenes de tratamiento, la LLC continua siendo incurable ya que los pacientes eventualmente recaen o bien desarrollan quimiorresistencia. La activación de la vía de la fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K) se ha relacionado con la resistencia a drogas quimioterapicas, y su bloqueo por medio de inhibidores de PI3K se sabe que disminuye dicha resistencia en distintas líneas de células tumorales. Esta vía está constitutivamente activa en las células de LLC y su pérdida se asocia con la apoptosis espontánea que sufren estas células al cultivarlas "in vitro", lo que sugiere que las moléculas que interrumpan esta vía pueden ser útiles administradas en combinación con la quimioterapia para revertir la resistencia al tratamiento. Recientemente se ha descrito que un rotenoide natural, la deguelina, inhibe la vía de PI3K y reduce la fosforilación de Akt en diversas líneas tumorales, así como en células de LLC-B. Además, se ha visto que concentraciones de deguelina capaces de inhibir la vía PI3K/AKT muestran escasa toxicidad frente a células no tumorales.

El objetivo de este trabajo es la evaluación de la acción sensibilizante de la deguelina en combinación con agentes inductores de apoptosis en células de pacientes de LLC.

Uno de los principales retos de la investigación en la LLC es la determinación de la forma óptima en la que nuevos agentes pueden introducirse de forma combinada en los regímenes que contienen drogas citotóxicas clásicas como la fludarabina, con el objeto de reducir los niveles de toxicidad y/o el desarrollo de resistencias pero sin reducir su eficacia antitumoral. En esta línea la combinación de deguelina con fludarabina ha demostrado en nuestros ensayos cumplir esta premisa, manteniendo un buen perfil de toxicidad. En el modelo murino ensayado una combinación de una dosis subóptima de fludarabina con deguelina es capaz de alargar la supervivencia de los animales a la vez que reduce la infiltración tumoral, el grado de anemia hemolítica y no altera los perfiles hepático y renal, sugiriendo que podrían alcanzarse in vivo buenos compromisos efectividad/toxicidad. Por tanto la deguelina es una sustancia eficaz como agente sensibilizante tanto in vitro en células de pacientes, como in vivo, en un modelo murino.